上帝的手术刀（王立铭）

一、希腊人最早的思考：泛生子

最早从理性高度思考遗传现象本质的，是地中海边的古希腊人。

古希腊哲学家德谟克利特和希波克拉底认为，遗传现象必然有着现实的物质基础，不需要用虚无缥缈的神祗来解释。在他们的想象里，遗传的本质是一种叫做泛生子（pangene）的微小颗粒。这种肉眼不可见的颗粒在先辈体内无处不在，忠实记录了先辈从形态到性格的各种性状，并且会在交配过程中进入后代体内。

泛生子的概念从古希腊一直流传到近代，到19世纪中期，达尔文创立进化论的时候，他仍然借用泛生子的概念作为自然选择理论的遗传基础。

二、达尔文：泛生子融合理论

达尔文的泛生子融合理论：一个生物个体的所有器官、组织乃至细胞，都拥有自己专属的泛生子颗粒，在交配过程中，来自父母双方的泛生子融合在一起，共同决定了后代们五花八门的遗传性状。泛生子携带的生命蓝图一旦出错，就会导致后代遗传性状的“突变”，这就是达尔文进化论中自然选择和最适者生存的物质基础。因为有突变，一代代生物个体才会具有微小但能稳定遗传的差异，这些差异影响着生物个体在环境中生存和繁衍的能力，并最终导致最适者生存。

在宗教界看来，达尔文的学说亵渎了人类万物之灵的神圣性，把传说中按照自己的模样造人的上帝置于可有可无的尴尬地位。

科学界也提出严肃批评。

  1. 热力学创始人之一、物理学家开尔文勋爵当时估算出地球的年龄至多不会超过一亿年，这时间远远不够积累出达尔文进化论所需要的五花八门的遗传突变。
  2. 古生物学家认为，按照进化论，地球上必然存在许许多多物种之间的中间形态，那么它们的化石在哪里？
  3. 苏格兰工程师、爱丁堡大学教授亨利·弗莱明·詹金（Henry Fleeming Jenkin）说，按照达尔文的进化论，生物的遗传物质需要经历漫长、微小的突变过程，才能产生足够显著的形状变化，最终造就地球上千万种五花八门的物种。但是按照泛生子融合理论，父母体内泛生子的微小变化会在交配繁衍中“稀释”不见，这和自然选择理论是相悖的。

三、孟德尔的豌豆实验：颗粒遗传理论

1854年，奥匈帝国边陲的圣托马斯修道院后院，消瘦的中年神父格里高利·孟德尔（Gregor Johann Mendel，1822-1884）种下了一批豌豆。他把杂交试验一共进行了五六代，在长达8年的时间里，他照料者上万株豌豆。他发现了不同性状之间大约3:1的比例。

孟德尔试验的最大价值，在于说明遗传信息在一代代的传递过程中不存在像液体一样的融合和稀释，而是以某种坚硬的“颗粒”形态存在。每一次生物交配，都意味着遗传信息“颗粒”的重新分离和组合。

孟德尔把携带父母遗传信息的物质简单称为“遗传因子”。到了20世纪初，孟德尔的遗传因子又被重新命名为“基因”（gene）。“gene”一词是从“泛生子”（pangene）简化而来的，由中国第一代遗传学家谈家桢翻译成中文“基因”。

一个遗憾： 尽管达尔文进化论和孟德尔颗粒遗传理论几乎出现在同一时代——达尔文的《物种起源》和孟德尔的《植物杂交实验》发表相距仅有短短6年，但事实上直到70多年后的20世纪30年代两者才真正被联系在一起。

四、围猎遗传因子——遗传因子是DNA，而非蛋白质

一直以来，大家都认为“遗传因子”是蛋白质。

1944年，加拿大裔美国籍细菌学家埃弗里（Oswald Theodore Avery）的“肺炎双球菌的转化实验”证明DNA就是遗传物质，但大家还是将信将疑。反对者质疑也许埃弗里提取出的DNA携带了极其微量的、现有技术无法检测出来的蛋白质。

1952年，两位美国科学家艾尔弗雷德·赫尔希（Alfred Hershey）和助手玛莎·蔡斯（Martha Chase）用不同思路重新证明了DNA，而非蛋白质才是遗传物质。

五、现代生物学的开端

1953年，四位科学家詹姆斯·沃森（James D. Watson）、弗朗西斯·克里克（Francis Crick）、莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）和罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）发现了DNA双螺旋模型，遗传信息的记录和传递方式大白于天下。这被认为是现代生物学的开端。

当时，沃森克里克的论文只有一页半纸。可见，重要的东西不一定长。

六、DNA如何指导生命体生产蛋白质？

构成方式较为单调、结构也很简洁的DNA分子，是怎样指导生命体生产出各种各样的蛋白质，从而决定生命性状的？

大爆炸理论发明者、物理学家乔治·伽莫夫（George Gamow）对DNA双螺旋也非常着迷，他推测DNA指导蛋白质合成的基本原则是相邻三个碱基的序列形成一个独特的密码子，用来指导合成一种独一无二的氨基酸。

后续的实验证明：他的推理精确得不可思议——所有地球上的生命都用了三碱基密码子来指导氨基酸的装配序列和蛋白质的生产。

在DNA发现前后，物理学家的作用功不可没：薛定谔在1944年出版的《生命是什么》极大地震撼了人们对生命的认知，激发了一大批物理学家转投生物学，去研究生物对遗传秘密。这里，又是物理学家“猜”出了DNA密码子及其知道蛋白质合成的秘密。

哈尔·霍拉纳（Har Khorana）利用更复杂的长链核酸序列，证明了只能是三碱基序列对应一个氨基酸。接下来几年里，许多研究机构之间的白热化竞争最终解密了三碱基密码子全部64种组合所携带的信息。

遗传的秘密：

  1. DNA是遗传信息的载体。
  2. 遗传信息的最小单位——基因，以碱基序列的形式存在于细长的DNA分子上。
  3. DNA分子通过一轮又一轮的半保留复制，将遗传信息忠实地传递给了每一个后代。
  4. 基因通过三碱基对应一个氨基酸的形式，决定了氨基酸的装配序列和蛋白质的生产。
  5. 蛋白质催化了生物体内各种各样的化学反应，从而让生物体呈现出丰富多样的形状。
  6. 人类基因组DNA中90%的碱基序列并不用来制造任何蛋白质，但是这些看似无用的“垃圾”DNA为遗传的秘密提供了新的复杂度：很多不直接参与蛋白质制造的DNA能通过各种方式参与到蛋白质合成的调节中去，保证了生物可以在合适的时间和地点生产出合适数量的蛋白质分子。

七、中心法则

DNA并不会直接指导蛋白质的合成，它首先根据碱基互补的原则，以自己为模板制造一条RNA长链，再根据三碱基对应一个氨基酸的原则制造蛋白质。这就是中心法则。

下面是DNA转录RNA图解和RNA指导蛋白质分子合成过程示意图：

DNA转录RNA图解 RNA控制蛋白质合成示意图

八、艾滋病也可以天生免疫

差不多有1%的白人天生具有对艾滋病的免疫力，这是因为HIV入侵人类免疫细胞过程中，需要首先借助免疫细胞表面的一些“路标”蛋白来指明方向，这些蛋白中包括一个名为CCR5的蛋白。在天生带有艾滋病保护伞的1%幸运儿上，编码CCR5蛋白的基因出现了功能突变，因此这个“路标”蛋白无法被HIV识别，人体的免疫细胞也就天然具备了将病毒拒之门外的抵御能力。

九、“柏林病人”

1995年，德国人蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）被确诊为艾滋病。在2006年，他又患上致命性的急性髓细胞性白血病。

但这两种致命疾病的结合却给他带来了重获新生的机会。

他的主治医生格罗·修特（Gero Huetter）打算“一石二鸟”。他建议，彻底清扫掉布朗体内带有艾滋病毒同时又已经癌变的骨髓细胞，再专门选择CCR5基因变异的骨髓捐献者，给布朗进行骨髓移植。

这一方案几经波折后，彻底治愈了布朗的艾滋病，布朗也因此成为世界上迄今为止唯一一个彻底摆脱艾滋病困扰的患者。（注：截止本书发表时，后续不知道，但肯定是第一个了。）

十、基因入药的开始

1990年，基因疗法首次取得成功。美国国家卫生院的威廉·安德森医生开展了针对重症联合免疫缺陷的基因治疗，4岁的小女孩德希尔瓦手术圆满完成。

然而看上去很美妙的基因治疗，至今仍然停留在纸面上。从基因疗法首次被应用于人体的1990年算起，全世界通过基因治疗得以重获健康的幸运儿不超过千人。

90年代的基因治疗充满了喧嚣和泡沫，是革命性的概念和随之而来的巨大商业利益在驱动着这个领域大跃进，而不是清晰的临床结论。到2000年全世界开展了超过500个基因治疗临床试验，超过4000名患者参与其中，但全部以失败告终，没有一项顺利推进到大规模临床应用阶段。

基因治疗的逻辑：首先将特定的人体细胞从体内取出，利用病毒工具将DNA片段送入细胞内，再将接受过基因编辑、部分恢复正常机能的细胞送入人体。

十一、基因治疗降温

1999年9月17日，18岁的美国亚利桑那州男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在宾夕法尼亚大学参加一项基因治疗临床试验时去世。这是自1990年安德森医生的历史性试验后，基因治疗诞生近10年间的第一例死亡病例。《纽约时报》用“一场生物技术带来的死亡”（a biotech death）来描述这场悲剧。

杰西·基辛格之死让人们对基因治疗的狂热迅速降温。

2003年，5名正在接受基因治疗的儿童患上了白血病。（背景：伦敦和巴黎的医生们受到安德森医生试验的鼓舞，也计划用基因疗法治疗儿童的重症联合免疫缺陷病，这项计划开始于1997年。）

各国监管机构立刻叫停了所有正在进行的基因治疗临床试验，并组织强有力的委员会负责对基因治疗的临床申请进行审核。

严格审查之后发现，绝大多数科学家和医生的职业操守和专业技能是经得起考验的，各国又陆续恢复了基因治疗试验。不过公众对基因疗法已经产生了恐慌和不信任感。

十二、基因编辑的诞生

人们发现，“缺啥补啥”的粗暴手术思路不能解决问题，于是转向对遗传物质进行更为精细的手术操作，“基因编辑”的概念应运而生。

基因编辑的逻辑：通过某种外科手术式的精确操作，精确修复出现遗传变异的基因，从根本上阻止遗传疾病的产生。

基因编辑工具三件套：

  1. 基因组GPS：锌手指蛋白组合；
  2. 基因组剪刀：FokⅠ蛋白的剪切模块；
  3. 基因组针线：细胞内天然存在的两套DNA断点修复机制。

十三、基因编程时代开启

2011年，华裔科学家张峰与合作者设计并组装出了全新的“神话”蛋白，并证明它可以精确定位人类基因组并调节临近基因的表达。

2012年，名为“成簇的规律间隔的短回文重复序列”（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的新技术诞生，大家用首字母组合“CRISPR”来称呼它。

十四、人类已经离不开转基因技术

  1. 糖尿病人使用的胰岛素大多是经由转基因技术改造的细菌生产的；
  2. 乙肝疫苗大多数时候是用转基因酵母生产的；
  3. 我们日常喝的酸奶和啤酒也有转基因技术的贡献。

十五、基因技术的争议与风险

  1. 基因的边界在哪里？
    • 把基因编辑从“治疗”范畴推广到“预防”领域看起来有毋庸置疑的合理性，但操作起来却大大延伸了这项技术的适用范围。一个显而易见的问题是：基因治疗和基因编辑的边界在哪里？
    • 如果仅仅因为自己的一个基因突变有1%患上糖尿病的风险，就要求修复风险基因合理不合理？如果合理的话，那有万分之一的风险能不能做基因手术呢？百万分之一呢？反过来，如果这些情况下不应该随便动手术刀的话，那多大的患病风险才合适？
  2. 更要命的是，一旦“治疗”和“预防”之间的栅栏被打开，“预防”到“改善”的窗户纸一捅就破！
    • 比如，一个人能否要求提前编辑自己的某个基因（PCSK9），防止自己在数十年后因为脑中风或者心肌梗死而死？
    • 如果上述修改得到允许，也就意味着一个人可以通过基因手术获得更健康的身体。那要是ta想获得更多的肌肉、更高的个子、金发、双眼皮、高鼻梁呢？更甚者，ta想要智商、语言能力、分析能力、领导气质呢？
  3. 还可能加剧不平等！
    • 如果说现在的寒门之子通过自身努力还能获得一定机会的阶层跃进，那么当基因编辑介入后会怎样呢？
    • 如果有钱人的孩子早早接受了基因手术的“改善”（毫无疑问富裕的他们拥有更多的优先机会），他们就可能获得从外貌到智力各个方面的全面“碾压”优势，而且这些优势还会写进基因里，可以遗传，那么恐怕寒门的末日就真的来了。
  4. 利用基因编辑不断“溯源”改造，人还是人吗？
    • 一旦基因编辑的技术问题得到解决，技术应用瓜熟蒂落，人类利用基因编辑技术治疗、预防和改善的年龄就会越来越早：从成年人到孩子、从孩子到婴儿、从婴儿到胎儿、从胎儿到受精卵、从受精卵到精子和卵子。
    • 基因编辑未来推演的尽头，就是直接对人类生殖细胞进行编辑。因为这时进行基因修改和编辑的效率是最高的，只需要修改一个细胞，长大成人后身体内上百万亿个细胞就都会携带新的遗传性状。
    • 一旦走上这条路，人类就将开始摆脱自然历史留给我们的印迹，开始进行对自身的自我创造。我们很有可能按照自己的价值观创造后代，比如按今天的审美批量造出高个子、白皮肤、双眼皮、高智商、有专注力、语言能力强的孩子，这是满足社会要求和家庭期待的工具，还是独立的智慧生命呢？
  5. 还可能导致人类灭绝！
    • 在某个环境下看似有害的基因突变，在不同环境中也许就会变成优势基因。在某个历史时期无用甚至有害的性状，当地球环境沧海桑田后也许就是维系后代生存的命脉。
    • 而基因编辑的广泛应用很可能会毫不留情地去除那些对于当下生活环境有害的基因突变，人类基因库的多样性将不复存在。一旦地球环境发生突变，作为整个物种的人类将失去抗御风险的能力，面临灭顶之灾。

十六、伦理争议与批评一直都在

过去20年，伦理语境下的争论和批评一直伴随着现代生物医学研究的发展。

  1. 1996年，克隆羊“多利”诞生，各国政府迅速通过了禁止克隆人的法律条文。
  2. 2001年，美国总统小布什签署行政命令，禁止美国联邦经费用于发展新的人类胚胎干细胞。
  3. 2013年，哈佛大学因两只灵长类动物非正常死亡，彻底关闭了校内的灵长类动物研究中心，欧美许多研究机构中对灵长类的研究也愈发受到限制。
  4. 2015年3月，基因编辑技术的应用先驱之一、哈佛大学教授乔治·丘奇的实验室被发现正在人类卵细胞中尝试编辑人类基因组，很快《自然》《科学》等杂志发文警告其中的安全和伦理风险，并呼吁立刻停止尝试。
  5. 同年4月，中国中山大学黄军的实验室在受精的人类胚胎中进行了基因编辑，被批评是在修改与创造人类。

来自宗教界、法律界和大众的批评：

  1. 轻启对人类自身的遗传改造，将会从根本上动摇人类社会的价值观。到底什么才是人？如果混合了来自其他生物的基因，人还是人吗？
  2. 修改人类基因是否会造成永久性的阶级分化和不平等？
  3. 父母和医生替孩子决定他们的基因，这样做是不是不道德？

也许以现在的观点去想这些未来的事情，显得匪夷所思，难以接受。但是，历史是渐变的，人们的思想也是会渐变的。也许，真的到了那个时候，人们就很坦然地能够接受这个观点了。就像现在人们能够接受人体解剖、试管婴儿一样。

在这里，我又想起了刘慈欣关于改造人和人类之间的相互评论：现在的我们没法接受改造人，认为他们已经不是人类了。也许改造人也会同样认为我们不是人：在他们眼里，我们只是他们的源头，仅此而已。就像我们今天看待猿人一样。

参考